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2018-05-31 11:31:58
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3551人才 | 黄波:肿瘤种子细胞的“荒原猎人”
中国光谷人才特区  前天
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短发、黑色T恤,眼前的黄波看上去十分干练。寻找肿瘤细胞的“种子”,是这位中国医学科学院基础医学研究所副所长这么多年一直专注的事。

在实验室,常能看到他“紧盯”着一场又一场的“战役”——免疫细胞T细胞“围剿”肿瘤细胞,这是免疫相关学科的基础实验。战后复盘,在关注厮杀焦点之外,黄波琢磨起了常被忽视的“敌方残兵”——T细胞杀不死的肿瘤细胞。

 

为了搞清楚这些生命力顽强的肿瘤细胞,黄波用排查法逆流而上,找到肿瘤细胞的初始状态——肿瘤种子细胞。近一年来,这些成果刊发在《自然通讯》《临床研究期刊》等多个国际期刊上。
恶性肿瘤是严重威胁人类健康和社会发展的疾病。世界卫生组织在《全球癌症报告2014》中指出,2012年全球癌症患者和死亡病例都在快速增加,且新发肿瘤超过一半来自中国。虽然全世界都在努力研究肿瘤的分子机制和治疗方式,但不得不承认的是,传统手术、放化疗在近20年来对肿瘤患者的存活率几乎没有任何提高。

肿瘤治疗的出路在哪里?在黄波看来,免疫治疗已成为未来防治癌症的核心之所在,成为攻克肿瘤的希望和利剑之所在。

2017年12月12日,李克强总理考察武汉时,作为3551人才、湖北盛齐安生物科技股份有限公司首席科学家的黄波向总理汇报了公司全新的肿瘤防治技术,即细胞囊泡生物治疗技术,受到了总理的高度肯定和赞扬。

用结果说话,要做第一个发现者

“肿瘤种子细胞就像蚁后,可以散播肿瘤。”在黄波的实验室里,肿瘤种子细胞在显微镜下簇成球体,一个个像极了钻石。“由于它不活动、数量少、还喜欢‘变身’,所以肿瘤种子细胞很不好查找。”

1993年,在取得湖北医科大学医学学士学位后,黄波进入武汉科技大学医学院担任助教。因为有过之前的临床经历,让黄波在做科学研究时格外关注实际的案例。

在研究了大量相关案例的基础上,黄波提出了一个大胆有前卫的假设:有些肿瘤细胞休眠了,而它们正是潜伏着的肿瘤种子细胞。但他的这一假设却遭到了外界的质疑。


   
面对质疑,黄波决定用实验成果说话。他要从人体全部1013个细胞中找出传说中能分化、能休眠、能致瘤的肿瘤种子细胞,做“第一个发现者”。

研究中,需要大量的肿瘤种子细胞以备实验之用,但这种细胞很难保存,稍不留神就分化了。

如何才能让它“永葆青春”呢?2008年,在华中科技大学医学院工作的黄波偶得了一种特别的方法。

“那天,该院兼职教授汪宁在讲生物机械力,提出用物理的方法控制细胞的生命活动。”黄波说,这给了他“招安”肿瘤种子细胞的利器。

他的团队和汪宁教授团队一起模拟体内细胞所处的环境,发明了三维纤维蛋白软胶,以此用作细胞培养基质。通过基质的软硬调节,团队便可“拿捏有度”地控制细胞的分化、增殖等生命活动。

 

利器在手,黄波团队最终找到了不分裂、代谢低的休眠肿瘤种子细胞。

拷问机理,从零开始解密“黑盒子”

“罪魁”被俘后,黄波便开始了“审讯”和“拷问”工作。“既然是在和T细胞的‘厮杀’中进入了休眠状态,那肯定是T细胞释放了什么东西启动了它的休眠程序。”黄波说。

抗肿瘤免疫反应中最重要的是γ干扰素,它已被证明能启动肿瘤细胞的自杀程序。“那么它能不能启动肿瘤细胞的休眠程序呢?”带着这样的疑问,黄波团队开始了验证工作。


 
为了搞清楚防毒机制,一直研究免疫信号通路的黄波,跨界到毒理信号通路,开始寻找线索。“AhR(芳香族碳氢化合物受体)存在于原始细胞的胞浆里,是最早感受到有毒化学物质的转录因子。”黄波说。

受体牵引出通路,经过反复试验,黄波团队重现了整个过程:在肿瘤组织中,T细胞释放的γ干扰素进一步激活IDO-Kyn-AhR(中毒相关通路),进而诱导肿瘤种子细胞进入休眠状态。“对于这样的机理,现在讲起来头头是道,但当初探索时面对的完全是一个‘黑盒子’。”黄波说。

结合热点研究,把肿瘤细胞堵在半道

“现在,我会在很多学术会议上作演讲,将这些发现介绍给学术界,但大家接受起来还是需要一个过程。”尽管拿出了依据,也明确了机制,但这一理论对学界来说还是一种“震动”。

理论不被接受,这没有打击黄波团队的自信,他们决定从热点研究入手,与当下火爆的PD-1(免疫检查点抑制剂)治疗结合起来。黄波说,虽然PD-1很热,但它的发生机理是什么,此前学界并没有答案。
   
“T细胞打来一拳,肿瘤细胞又打回去,”黄波边说边挥起拳头,仿佛目击了“厮杀”的全过程。顺着这个思路,团队继续追踪,发现T细胞的“出拳”不仅促使肿瘤种子细胞进入休眠状态,也进行了“反击”。

揭示肿瘤特异性T细胞记忆形成与维持的分子机制对于当前大量制备具有记忆表型的肿瘤特异性T细胞回输治疗肿瘤患者,具有重要的理论指导意义和实际应用价值。

 

清晰认识T细胞和肿瘤种子细胞之间关系为目前克服临床上不能被清除的休眠的肿瘤种子细胞提供了新的方向和潜在手段,甚至有望转化出新型肿瘤免疫治疗技术和免疫治疗药物。

目前,黄波所在的湖北盛齐安生物科技股份有限公司自主研发的肿瘤囊泡生物免疫治疗技术已进入临床应用阶段。该技术由武汉协和医院牵头、在全国10多家三甲医院开展多中心临床试验。

作为目前一种全新的肿瘤防治技术,肿瘤囊泡生物免疫治疗技术的作用原理也在不断突破。

盛齐安生物研发总部技术总监唐科表示,最新的研究发现,肿瘤囊泡生物免疫治疗技术针对肿瘤“种子”细胞,即肿瘤干细胞具有靶向杀伤性作用,从目前的临床试验结果来看,其基本低毒副作用、效果明显,也基本无复发。

而在当前的生物医学界将其定义为一种全新的生物化疗免疫治疗技术,属于第四代肿瘤防治技术。

谈到这些基础研究的应用前景,黄波充满自信。“PD-1抗体治疗法是在‘终点’堵截,治疗复杂、风险很大;我们的方法却可以在中途阻断肿瘤细胞。”他说。

内容来源于:科技人物观
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